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Neurotransmissão Noradrenérgica

          A noradrenalina é o principal neurotransmissor do Sistema Nervoso Central (SNC), sendo o neurotransmissor característico do Sistema Nervoso Simpático. Seus efeitos, dessa forma, são responsáveis pelas reações de luta ou fuga em determinadas situações.

 

 

Estrutura

           

          Tanto a noradrenalina quanto a adrenalina (conversão da noradrenalina que ocorre na glândula supra-renal) fazem parte do grupo das catecolaminas.

           

          O grupo farmacofórico das catecolaminas é comporto por:

  • Núcleo catecólico (anel benzênico com duas hidroxilas);

  • OH fenólica na posição meta;

  • OH alcoólica em posição beta;

  • Ponte etilenica (posições alfa e beta)

  • Grupo amino terminal;

  • Substituintes variáveis.

 

 

Biossíntese das Catecolaminas

           

          O aminoácido tirosina é obtido a partir da dieta e é, então, degradado. Quando a tirosina chega ao SNC, penetra em neurônios. No interior destes, a enzima tirosina hidroxilase converte a tirosina em dopa ao formar o núcleo catecólico.

           

          A enzima dopa descarboxilase retira um ácido carboxílico da dopa, convertendo-a em dopamina, o precursor da noradrenalina.

           

          A dopamina, então, penetra na vesícula sináptica onde é convertida em noradrenalina pela enzima dopamina-beta-hidroxilase. A noradrenalina permanece na vesícula sináptica até ser eliminada para a fenda sináptica em uma neurotransmissão dependente da abertura de canais de cálcio.

           

          Na medula da glândula supra-renal, a noradrenalina é convertida em adrenalina pela enzima feniletanolamina-N-metiltransferase.

           

          Vale ressaltar que a noradrenalina possui um mecanismo de feedback negativo com a enzima tirosina hidroxilase. Dessa forma, controlando sua própria biossíntese.

 

 

Receptores

           

          Todos os receptores noradrenérgicos são acoplados a proteína G, ou seja, são metabotrópicos. São dividids em α1 e suas subdivisões, α2 e suas subdivisões, β1, β2 e β3.

           

          Os receptores α1 são acoplados a fosfolipase C, todos os demais são acoplados a adenilato ciclase.

           

          Todos os receptores, com exceção de α2, apresentam acoplamento positivo a proteína G. Já α2 apresenta um acoplamento negativo a proteína G, dessa forma, quando este é ativado, não ocorrem os efeitos provocados pela noradrenalina.

 

 

Controle

           

          Uma vez liberada na fenda sináptica, a noradrenalina pode se ligar a seus receptores e gerar efeitos nos sistemas orgânicos, pode se ligar a autorreceptores que são do tipo α2e regular sua própria secreção, ser captada por sistemas de captação ou ser metabolizada.

           

          Podem ocorrer dois tipos distintos de sistemas de captação. Na captação1, captação neuronal ou receptação, o próprio neurônio que secretou o neurotransmissor o capta através de um transportador. Já na captação 2 ou captação extraneuronal, a noradrenalina é transferida para outro tecido que não seja o neurônio que a secretou.

           

          O metabolismo é não microssomal e é feito por duas enzimas, MAO e CONT, que não apresentam seletividade apenas para noradrenalina, mas também metabolizam outros transmissores. A MAO está predominantemente em maior quantidade no SNC e existe em duas isoformas, a MAO-A que apresenta mais afinidade pela noradrenalina e a MAO-B. Já a CONT apresenta uma distribuição mais periférica. Os principais metabólitos formados nesse metabolismo são VMA no SNC e MOPEG na periferia.

 

 

Terapêutica

           

          Os fármacos que atuam na neurotransmissão noradrenérgica são classificados de acordo com o modo de ação, podendo ser diretos, indiretos, mistos ou antagonistas.

 

  • Simpaticominéticos Diretos:

           Interagem diretamente com o receptor, são bronquiodilatadores, vasopressores, crono e ionotrópicos cardíacos positivos e descongestionantes nasais

Exemplos:

  • Aumentar a pressão arterial e/ou força e frequência cardíaca: Adrenalina, Epinefrina e Dobutamina.

  • Bronquiodilatadores: Salbutanol e Berotec

  • Descongestionantes nasais: Compostos de cadeia aberta ou imidazólicos

  • Agonistas α2: Bloqueiam a transmissão noradrenérgica. Dois exemplos são Clonidina e Atensina que são anti-hipertensivos.

 

  • Simpaticomiméticos indiretos:

          Aumentam de forma direta e indireta a transmissão noradrenérgica. Essas drogas têm como alvo o SNC, porém são observados efeitos periféricos decorrentes do aumento da liberação da noradrenalina.

Exemplos: Anfetaminas, Tiramina, Ritalina e Anorexígenos.

 

  • Simpaticomiméticos Mistos:

          Atuam tanto de forma direta quanto indireta. Sua principal utilização é como descongestionantes nasais.

Exemplos: Efedrina, Pseudoefedrina, Fenilefrina.

 

  • Antagonistas Noradrenérgicos:

          Podem ser antagonistas competitivos tanto de receptores α como β, inibidores da liberação, bloqueadores do transporte da noradrenalina nas vesículas e inibidores da síntese de noradrenalina.

 

  • Antagonistas α receptores:

Não seletivos: Apresentam pouca utilização

Mistos: Bloqueiam tanto receptores α como β e podem ser utilizados para o tratamento de hipertensão. Os exemplos destes são os fármacos Carvidilol e Lobentalol.

α2 seletivos: Não são mais utilizados.

α1 seletivos: Utilizados principalmente para o tratamento de hiperplasia prostática benigna.

 

  • Antagonistas β receptores:

Cardiosseletivos: Apresentam mais afinidade por β1 do que por β2, causando menor efeito colateral de tosse por serem mais seletivos para os receptores presentes no coração. É a principal classe utilizada para o tratamento de hipertensão arterial. Os principais exemplos dessa classe são Atenolol, Bisoprolol e Metoprolol.

Não seletivos: Apresentam afinidade tanto para β1 quanto para β2. Ainda são utilizados para o tratamento de hipertensão, enxaqueca e glaucoma. Os principais exemplos dessa classe são Propanolol e Timolol.

Agonistas parciais β: Aumentam a frequência cardíaca em repouso pelo aumento da transmissão noradrenérgica e diminuem a frequência cardíaca no exercício.

 

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